Da en samling af historiens største tyranner og superskurke samles for at starte en krig og udrydde millioner må én mand og hans følge gøre alt for at stoppe dem.

Det lykkedes for Buster Moon at forvandle en flok håbefulde talenter til et succesfuldt musicalteam, der fejrer store triumfer på scenen i deres hjemby. Men nu drømmer han om at tage skridtet fuldt ud og overføre succesen til Redshore City.

Henry er en stand-up komiker med en voldsom og vulgær form for humor, mens Ann er en internationalt anerkendt operasanger. Sammen danner de, under stor mediebevågenhed, par og lever et lykkeligt og glamourøst liv. Men fødslen af deres første barn, Annette, en mystisk pige med en enestående skæbne, vender deres tilværelse på hovedet.