Glimrende chick flick om to søstre, der er som nat og dag, men ikke kan undvære hinanden. Storesøster (Toni Collette) er en brainy karriereadvokat, som har det svært med sin krop og sit forhold til mænd. Lillesøster (Cameron Diaz) er omvendt et kaoshoved, som er ord- og talblind, men til gengæld snor mændene om sin lillefinger.
De to søstres forhold til hinanden bliver smadret, da lillesøster i trods nedlægger den mand, storesøster endelig har scoret. Derfra handler filmen så om, hvordan de hver især kommer overens med nogle af deres svage sider og til sidst finder hinanden igen. Undervejs bliver det klart, at nogle af deres problemer stammer fra et knap så heldigt barndomshjem. Det er klart en styrke ved "In Her Shoes", at der er en så alvorlig underliggende tone under en ellers let ...